未来8年最新畅销抗生素药物转让项目简介

未来8年最新畅销抗生素药物转让项目简介

台州市智利天下药物科技咨询中心   应爱文（2012·06·06）

 

    台州市智利天下药物科技研发中心由六位具备十多年药物研发、生产、分析、销售、情报收集的高级技术人员合股创办，办公地点位于仙居县城关镇，2012年起向全国各医药中间体、原料药企业提供化学药物及中间体合成、分析、销售、工艺优化方面的技术咨询、转让或合作生产业务。为使本中心的各项先进生产技术能早日得以投入规模生产，实现社会和经济效益，造福国民，欢迎有技术需求的企业多多联系。

   
        本研发中心位于全国三大医药原料生产基地之一的台州市，境内共有医药原料、中间体生产企业近200家，知名企业如：浙江海正、华海、永宁、仙居制药股份、司太立等，在国内占据举足轻重的地位。依托台州市的技术、人才、新药研发方向等先天优势，检索美国、日本、英国、德国、、韩国、瑞士、印度及国内等国家知识产权局对各药物、中间体合成技术文献的描述，立足国内生产实际，本着合成步骤简洁、原料价廉易得、合成条件温和、环境友好洁净、原子利用率高、成本较低的目标，共筛选出100余种原料药及中间体的合成工艺供客户选择，以求利国利民，并实现本中心事业的飞跃和发展。

        在以后的日子里，我们会筛选出更多具有商业价值的药物合成技术奉献给广大企业，技术名单每隔4个月补充一次，敬请关注。

温馨提示：随着国家安全监管、环境保护政策的逐步完善，医化企业的入门门槛已大大提高；今后兼并重组、淘汰下马的企业会更多。当下投资一个中等规模的医药企业需要5000万以上，以往50~300%的利润空间也已不复存在，有20~40%的利润都已属很好的产品项目。

因此，本中心的技术转让、咨询、合作伙伴必须是已建厂3年以上，运行稳健、建有完善管理、化验、技术团队的正规药企，谢绝个人或其他单位中介。因为我们转让的任何一个项目，其投资都不低于500万，不适合小企业接产。

一、      技术咨询、转让、合作事宜的接洽：

技术需求企业根据市场上各中间体、原料药的平均交易价，向本中心提出期望的生产成本控制目标（必须切合实际）及月生产量，提供一定的技术咨询费（约3~5万元）。本中心在30个工作日内向需求方提供切合实际的工艺概述、原料成本、设备清单及国内外其他生产企业的规模和效益情况，给出需求方合理的生产建议；认为需求方不具备条件的则给出放弃建议。

技术需求方确有市场销路，且成本控制也合乎需求方的心理价位，本中心会派出2~3名工作人员至需求方现场勘察、审核。

           

实验室试制阶段技术费标准：按合成步骤的多寡、难易程度和市场前景，与需求方洽谈咨询、转让、合作事宜，其价位一般为3步以下（含三步）：15万元/项；4~7步按每步5万元计。双方签订技术项目转让协议后，需求方需支付本中心标的咨询费的40%，本中心会派出2名技术人员指导需求方接产人员熟练掌握各步的原料配比、反应条件、控制要点、检验方法等生产技术，并协助制定检测标准。最终产物经第三方检测确认，或与药品监督所标准品和市售化学纯品对照一致后，将实验试剂换成化学纯市售品对产品进行试制，依据收率，测算产品成本。产品成本控制于双方约定价格的，视为转让成功。由本中心为需求方培训2名熟练作业组长，并将技术归档。在需求方付清60%余款的前提下将详尽的工艺技术、检测标准，交由需求方。

需求方按工艺规程、量产指标定型设备，进行生产车间安装、验收。届时本中心会派出2~3名技术员跟踪5~10批产品的车间量产情况，并给予技术指导。合成技术工业化应用阶段指导费为实验试制咨询费的50%，需求方必须另行付费。总之本合作协议的有效期为一年。在这一年中，本中心将无条件为需求方提供技术咨询和指导。

 

二、      合作后续事宜的协商：

众所周知，药物、中间体合成技术的发展日新月异，有时因一种或几种起始原料和催化剂的改变，成本会一落千丈。刚刚还是“香馍馍”的产品，瞬间会失去优势。为使自己的产品永葆活力，许多企业主都会选择长期与研发机构保持联系，一是买断研发机构不向第三人转让此技术；二是当有新的合成技术产生时能在第一时间应用于自己的企业生产，永不落后。本中心亦推出同样的服务，在合作方每年支付一定金额的技术咨询费的情况下，承诺不向第三方提供本项目的转让，以减少竞争压力，并优先向合作方提供最新的换代技术，以适应市场环境，确保优势。

本中心的技术数据库目前拥有约30多万项日用化学品制造技术及配方，内容涉及橡塑、印染、香精香料、电镀、金属表面处理、车船养护、胶粘剂、洗涤剂、油漆涂料、植物保护剂、表面活性剂、造纸、冶金、医药农药、食品添加剂、机油燃料、废水处理、化妆品、信息化学品等领域。因此，本中心可为各日用化学品、医药化学企业提供任何化学制品的合成生产工艺，并确保技术的先进性。

以下所列各种中间体、原料药的合成工艺，单购技术资料，每项1000元。

三、     我们的联系方式： 

联系电话13736259206  13666850130                  

 

四、未来8年的拟转让项目说明：

 ①抗真菌药物硝酸咪康唑的一锅法合成新工艺

     硝酸咪康唑，CAS登录号为22832-87-7，本品为白色或类白色的结晶（或结晶性粉末）。无臭或微臭，熔点178~184℃，熔融时随之分解。在甲醇中略溶，在氯仿或乙醇中微溶，在水和乙醚中不溶。本品属氮唑类抗真菌药物中的咪唑类药物，对临床致病真菌，如白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、球孢子菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌都有良好的抗菌作用，对葡萄球菌、链球菌和炭疽杆菌等革兰氏菌亦有抑制作用。

 

给药方式可外用涂抹、静脉注射、口服等方式，疗效优于克霉唑和制霉菌素。制剂主要有霜膏、针剂、滴眼液等，用于治疗体癣、股癣、足癣、角膜炎、阴道炎及手术损伤引起的败血病等真菌感染。目前还有栓剂和胶囊上市。

 

本工艺以2，4-二氯-α-氯代苯乙酮为原料，经N-烷基化反应、羟基还原、o-烷基化、硝酸化成盐制得硝酸咪康唑原料药。将三步反应一锅法结合，既简化了反应步骤，又提高了反应收率、节约了成本，最高收率68.2%。以2，4-二氯-α-氯代苯乙酮计，重量收率161.6%，是一条十分适合工业化生产的新工艺路线。产物含量99.8%，外观、干燥失重、硫酸灰分、旋光度符合药典标准。

②抗真菌药物酮康唑的相转移合成新工艺

 

本品由比利时杨森制药公司研究开发，1978年应用于临床，1980年载入《美国药典》第21版，被美国FDA评为A类广谱抗真菌药，由于其在临床上的卓越表现，2000年被中国药典作为新增品种收载。

酮康唑是一种口服的高效、低毒、广谱抗真菌药物，对各种皮肤真菌、酵母菌及其他致病菌均有效，可用于治疗皮肤、头皮、指甲真菌性感染、深部真菌感染、胃肠道酵母菌感染、复发性阴道念珠菌病、慢性皮肤粘膜念珠菌病及预防因癌症、烧伤、器官移植等的真菌感染。口服本品血药浓度稳定，体内分布广泛，长期服用无明显毒副作用。

据报道比美康唑、二性霉素B及其他多烯类抗生素效果更好。

本工艺以间二氯苯为原料，经过傅-克酰基化、甘油环合、溴代、苯甲酰化、异构体分离、咪唑烷基化、水解、对甲苯磺酰化合成酮康活性酯，再与酮康唑侧链反应，得目标产物酮康唑。具有收率高、步骤少、安全环保、操作简单的优势。以间二氯苯为准，质量收率57%

 

③抗菌药物盐酸克林霉素合成新工艺

 

盐酸克林霉素，白色结晶粉末，极易溶于水，易溶于甲醇、吡啶，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮或氯仿，无臭、味苦，熔点141℃。抗菌谱和林可霉素相同，但抗菌作用强4~8倍，主要用于骨髓炎、厌氧菌引起的感染、呼吸系统感染、胆道感染、心内膜炎、中耳炎、皮肤组织感染及败血症等，CAS：21462-39-5。副作用小，是一种安全有效的抗菌药物。

 

1966年首次合成，美国普强公司于二十世纪80年代初推向市场，目前在世界范围内广泛应用。

 

本工艺以盐酸林可霉素为原料，在氯化过程中采用阶梯温度反应，经过碱化水解，用乙醇结晶得到克林霉素醇化物；利用烘干或丙酮水溶液重结晶法将产物中的醇结晶脱去，得到合格的盐酸克林霉素，产品符合中国药典2005版要求，纯度≥86，质量收率为88±2% 。具有生产简单、流程短、成本低、产率高，环保清洁的优点，适合工业化大生产。

 

④抗生素克林霉素磷酸酯的合成新工艺

 

克林霉素磷酸酯，其作用机理及用途与克林霉素盐酸盐相似，但吸收迅速、作用持久，血药浓度比后者高2倍，是一个兼具抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素。做成磷酸酯的目的是更加广泛地作为注射剂应用。目前市场上已有其水针剂、输液剂、无菌分装粉针剂、冻干粉针剂等。本品外观为白色结晶状粉末，易溶于水及稀碱液，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇及乙醚。

 

本品作为抗生素，尤其适合对青霉素和头孢菌素过敏的患者使用，适用于扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎、急性支气管炎和慢性支气管炎发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张感染；皮肤和软组织感染、泌尿系统感染、腹内感染和女性盆腔及生殖器感染、败血症；创伤、烧伤和手术后感染等等，用途极为广泛，且价格低廉。

本工艺以盐酸林可霉素为原料，先合成克林霉素醇合物，经选择性羟基保护、磷酰化、水解脱保护、精制得克林霉素磷酸酯。具有原料易得，反应温和、步骤简洁、成本低、产物收率高（质量收率82.5%）、纯度高（98%HPLC法）的优点，适合工业化大生产。

⑤大环内酯抗生素阿奇霉素的绿色合成新工艺

 

阿奇霉素是在红霉素结构上修饰后得到的一种大环内脂类广谱抗生素，它的开发解决了红霉素因口服酸化形成8，9-脱水红霉素-6,9-半缩酮而失效问题。提高了血药浓度，增强了疗效，延长了半衰期、减少了用药量和副作用；其抗菌谱广、抗菌活性高、药代功能学性能好，有着极其重要的应用和发展前景，已被列入未来十年的畅销药物之一。

 

至2010年其系列产品的全球市场总规模将达40亿美元以上，市场前景令人乐观，国内市场前景广阔。

 

本工艺以（E）-红霉素A肟为原料，以水为溶剂，采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体—氮红霉素，甲基化反应得到阿奇霉素-水化合物，然后重结晶得到阿奇霉素二水化合物。以原料计算，总收率81~85%，产物熔点：119~121℃，HPLC法检测含量为98.4% 。具有步骤简洁、安全环保、原料利用率高、产物收率稳定、纯度好的特点，适合工业化大生产应用。

 

⑥广谱抗菌兽药氟苯尼考的合成新工艺

 

氟苯尼考是由美国Schering-Plough公司在二十世纪七十年代末为寻求更好的氯霉素衍生物而研制开发的产品，于1996年通过美国FDA注册登记，现已在亚洲、欧洲、美洲等50多个国家上市。

氟苯尼考的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，但对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍有活性，如大肠杆菌，克雷白氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、胸膜肺炎放线杆菌及伤寒沙门氏菌等，由于其具有优异、广谱的抗菌活性，广泛应用于食品动物疾病的防治上，适用于鱼、猪、牛及其他家畜、家禽（鸡、鸭、鹅、鸽等），使用安全，动物体内残留少。

由于氯霉素有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，目前多个国家已禁止用于食品动物，为氟苯尼考提供了更为广阔的市场空间和潜力。

本品为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦，在二甲基甲酰胺中极易溶解。在甲醇中易溶，在冰醋酸、水、三氯甲烷中微溶。CAS：76639-94-6。

 

本工艺以（1R，2R）-2-氨基-1-[4-（甲磺酰基）苯基]-1,3-丙二醇依次经丙酮缩二甲醇环合和乙酸酐酰化保护1-羟基和2-氨基，再以全氟丁基磺酰氯（PBSF）和三乙胺·氟化氢复合物进行氟化，水解后与二氯乙酸甲酯反应制得抗菌剂氟苯尼考。

 

本工艺革除了价格昂贵且剧毒的二氯乙腈，Ishikawa氟化试剂，无高温高压及深冷（≥-40℃等）苛刻条件，试剂价廉、腐蚀性小，属清洁安全、高收率的合成路线。以起始原料计，重量收率106%，即投料100kg，可得产物106kg，含量99.3%，可用于兽药制备。

 

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