2020年第28届欧洲消化疾病周（UEG Week 2020）虚拟会议于10月11-13日召开。此次会议上，礼来和强生分别公布了2款IL-23抑制剂mirikizumab和Tremfya（特诺雅®，通用名：guselkumab，古塞库单抗）治疗克罗恩病（CD）2期临床研究的最新结果。CD是一种炎症性肠病（IBD），表现为腹痛、腹泻、发热、体重减轻，并导致肠梗阻、纤维化和其他并发症。IL-23是一种细胞因子，在多种自身免疫性疾病中发挥了关键作用。
Mirikizumab是一种靶向结合白介素23（IL-23）p19亚基的人源化IgG4单抗，目前正被开发用于治疗多种免疫性疾病，包括CD、银屑病、溃疡性结肠炎。Tremfya是一种靶向结合IL-23 p19亚基的全人单抗，于2017年7月首次获批，是第一个获得监管批准的选择性IL-23抑制剂。在中国，Tremfya于2018年11月在香港获批、2019年12月在大陆获批，治疗适合系统性治疗的中重度斑块型银屑病成人患者。
mirikizumab：
持续改善症状、减少肠道炎症
来自2期SERENITY研究的结果显示，mirikizumab治疗52周，使中重度活动性CD患者的症状持续改善、肠道黏膜炎症显著减轻。这些数据加强了在关键VIVID 3期项目中对mirikizumab进行治疗CD持续评估。
SERENITY是一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照2期研究，在中度至重度活动性CD患者中开展。研究共52周，包括12周诱导期和40周维持期，正在评估多种剂量方案和2种给药方案（静脉注射IV，皮下注射SC）的安全性和有效性。在诱导期，患者随机分为4个治疗组，接受安慰剂或3种剂量mirikizumab（200mg、600mg、1000mg）IV治疗。在第12周，内镜检查有改善的患者被随机分为IV或SC mirikizumab治疗。内镜检查没有改善或在诱导时被随机分为安慰剂组的患者，被随机分配接受IV mirikizumab治疗。
2019年5月，礼来报告了主要终点结果：在治疗第12周，与安慰剂组患者相比，mirikizumab治疗组有更高比例的患者实现临床反应和临床缓解。此次会上公布的新数据显示，研究在第52周达到了多个关键次要终点，包括内镜反应（定义为克罗恩病简单内镜评分[SES-CD]较基线降低至少50%）、患者报告结果（PRO）缓解（定义为：平均每日排便次数≤2.5次，腹痛≤1次且不比基线情况更糟）、内镜缓解（定义为：回肠结肠疾病的SES-CD评分＜4分，孤立性回肠疾病的SES-CD评分＜2分，且无分项得分＞1分）。其中，内镜反应和PRO缓解是CD的2个重要治疗目标。
具体数据为：（1）内镜反应：近60%的患者达到内镜反应，随机IV给药组为58.5%、SC给药组为58.7%。（2）PRO缓解：超过45%的患者实现PRO缓解，IV给药组为46.3%、SC给药组为45.6%。（3）子集分析显示，在第12周达到内镜反应的患者中，IV组（n=23）和SC组（n=24）分别有69.6%、66.7%的患者在第52周也有内镜反应；在第12周达到内镜缓解的患者中，IV组（n=6）和SC组（n=14）分别有50.0%、64.3%的患者在第52周也有内镜缓解。（4）安全性数据显示，在第12周显示内镜改善的患者中，每个组各有1例因不良事件（AE）停止治疗。IV组和SC组出现治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的频率相似。最常见的TEAE是鼻咽炎（IV组4.9%，SC组13%）、头痛（IV组7.3%，SC组8.7%）、关节痛（IV组7.3%，SC组13%）。
Tremfya：
有效诱导临床和内窥镜改善
来自2期GALAXI 1研究的中期分析数据显示，在中重度活动性CD患者中，治疗第12周，与安慰剂相比，Tremfya在关键的临床和内镜检查结果指标方面有显著改善，安全性与批准的适应症一致。目前，Tremfya尚未被批准治疗CD。此次公布的数据也代表了评估Tremfya治疗中重度活动性CD的首批数据。尽管CD在临床治疗中已取得实质性进展，但仍有一部分患者从目前批准的任何针对CD症状作用机制的药物中获益，首批数据证实Tremfya三种剂量在关键临床和内镜结果测量中产生了显著的反应。
GALAXI 1是一项双盲、安慰剂对照、多中心2期剂量范围研究，在对常规治疗（皮质类固醇、免疫抑制剂）和/或生物制剂（TNF拮抗剂）反应不足/不耐受的中度至重度活动性CD患者中开展，正在评估Tremfya治疗的疗效和安全性。在这项研究中，患者将接受长达3年的治疗。研究中包括了一个阳性对照组，接受Stelara（喜达诺，通用名：ustekinumab，乌司奴单抗）治疗。Selara是全球首个可同时选择性靶向IL-12和IL-23的生物制剂，已被批准用于治疗CD成人患者。
中期分析报告了首批250例患者的12周治疗结果。其中大约50%的患者对先前生物疗法治疗失败，基线疾病特征与中重度活动性CD一致（CD活动指数[CDAI]，平均306.6分；SEC-CD，中位数为11.0）。研究中，患者平均随机分为5个治疗组，包括：3种剂量Tremfya治疗组（剂量：200、600、1200mg；第0、4、8周，静脉注射[IV]）、Stelara治疗组（第0周6mg/kg IV、第8周90mg SC）、安慰剂组。
结果显示：在第12周，与安慰剂组相比，每个Tremfya剂量组（200、600、1200mg IV）的CDAI较基线显著降低（最小二乘法平均值分别为-154.1、-144.3、-149.5；安慰剂组为-36.0；所有p<0.001）。与安慰剂组相比，每个Tremfya剂量组患者获得临床缓解（CDAI<150）的比例显著增加：分别为54.0%、56.0%、50.0%，安慰剂组为15.7%（p<0.001）。在常规治疗失败的患者中，Tremfya联合治疗组有61.6%、安慰剂组有18.5%的患者在第12周达到临床缓解。在先前生物治疗失败的患者中，Tremfya联合治疗组有45.5%、安慰剂组有12.5%的患者在第12周达到临床缓解。
此外，在第12周，与安慰剂患者相比，接受Tremfya治疗的患者中有显著更高比例的的患者获得临床反应（p<0.001）、患者报告结果（PRO）-2缓解（p<0.001）、临床生物标志物反应（p<0.001）、内镜反应（p<0.001）。内镜愈合是长期疾病控制的重要结果；Tremfya联合治疗组有37.3%的患者在诱导治疗12周后获得内镜反应，而安慰剂组为11.8%（p<0.001）。
Tremfya的安全性与先前通过临床试验确定的适应症一致。12周治疗期间，观察到的不良事件（AE）在治疗组和安慰剂组之间大体上相似。在Tremfya各个剂量组和安慰剂组中，严重不良事件发生率分别为4%、4%、2%和4%，严重感染分别为2%、0%、0%和0%。Tremfya治疗的患者中没有死亡报告、没有活动性肺结核、严重过敏反应或恶性肿瘤。
参考来源：
1.Mirikizumab Shows Continued Symptom Improvement and Reduction of Intestinal Inflammation in Patients with Crohns Disease in 52-Week Phase 2 Trial
2.TREMFYA (guselkumab) Induces Clinical and Endoscopic Improvements in Patients with Moderately to Severely Active Crohns Disease based on Interim Results from Phase 2 Study
