【新闻事件】：Genfit今天公布了其备受瞩目的NASH药物、PPAR激动剂elafibranor一个三期临床的中期分析结果，elafibranor与安慰剂比较未能显著改善脂肪肝（纤维化无恶化），错过一级终点。这个名叫RESOLVE-IT的三期临床招募1070位NASH患者，结果用药72周120毫克elafibranor组应答率为19%、安慰剂组为14%，未能达到统计显著区分。关键二级终点、纤维化改善比例分别为24%和22%，其它代谢相关二级终点也无统计显著区分。和总结当年二期临床失败原因类似，Genfit说这个失败是因为安慰剂组表现超常。Genfit收盘后交易被腰斩。
【药源解析】：NASH是现在少有的严重缺少标准疗法的常见大众病，所以吸引了大量制药业投入。现在除了Intercept的FXR激动剂奥贝胆酸已经在一个三期临床成功有望上市外尚无其它机理药物在晚期试验击败安慰剂。上周诺和诺德的GLP神药索玛鲁肽在二期临床改善脂肪肝的应答率达到60%、与另一个机理甲状腺beta受体激动剂疗效类似，这是两类比较有希望的NASH药物。但多数NASH机理如ACC2、ASK1、LOXL2、胱天蛋白酶、Galectin等都举步维艰，KHK、DGAT2、TGFbeta等现在还太早不好预测。
PPAR是一类表达广泛、功能繁多核受体，虽然与脂肪和糖代谢关系密切但每个亚型都控制大量功能不同基因，生物过程非常复杂。虽然PPAR激动剂曾是糖尿病的绝对主力，但这些药物的真正作用机理还有不少争议。PPAR激动剂一个副作用是促进脂肪合成，似乎与NASH南辕北辙。去年CymaBay的PPARdelta激动剂seladelpar在一个NASH二期临床失败也为这个机理带来一丝不安，虽然这两个药物亚型选择性有点区别但临床前表现类似。Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor虽然不是作为NASH药物开发，但在一个叫做FASST的全身性硬化病二期临床中错过纤维化终点、也不是什么好兆头。
新药研发胜败兵家常事，总赖安慰剂组难以服人。历史对照并非一个可靠概念，这是每个试验需要自己对照组的原因。当年二期临床失败Genfit就说病人病情太轻、安慰剂效果太高、试验中心太多，但病人是你自己招募的、试验你自己设计的。不能输球就赖天气、赖球迷、赖裁判。要说责任Genfit把二期失败的药物强拉硬拽推进三期临床可能是最大的失误，不是每个药物都会在三期成功、尤其NASH这样复杂疾病、尤其elafibranor这样的两把刀药物。
