1 导言
表观遗传学对细胞的研究是基于细胞基因生化调节的整个复杂系统研究。该类研究的进展正在快速改变我们对癌症和许多其他疾病的理解，并已导致了许多新的药物在临床试验中快速地发展。一种药物名为AG-221 (Agios Pharmaceuticals) 的即为此类药物，其正在用于人急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的试验，并已证明在将来可以用于治疗急性髓系白血病的非细胞毒类药物。Ag-221是一种DH2基因突变的蛋白质抑制剂，在AML患者中至少有15%发生这种基因突变。迄今为此，该药物在45例患者试验研究中缓解了25例患者的病情，且副作用研究显示具有很好的耐受性。
2 骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征是一组以克隆性染色体异常为病因，无效和发育异常造血导致一种或多种血细胞减少的病症，且其可以继续发展为急性骨髓性白血病。MDS成因不明或可能与先前的治疗或者放化疗相关。MDS主要发生在年龄为65至70岁的老年人，某些继发性MDS可以发生在较年轻的人群中。通常70岁以上成年人的发病率为万分之二，在所有年龄组人群的发病率约为万分之0.4。另外，儿童很少发生此类疾病。然而，在中国和亚洲其他国家，患者的平均年龄年轻很多，发病年龄平均约49岁。导致这种年龄差别的确切原因尚不清楚，化学污染和感染有可能是导致这种族差异的原因。通常，治疗其它恶性肿瘤而接受化疗和放疗的患者可增加继发性MDS的发病率。因此，此类疾病的易感人群在治疗中避免放疗或化疗就显得尤为重要。
3 急性髓性白血病
急性髓性白血病是髓原始细胞在骨髓，外周血或髓外组织的克隆扩增。此外，AML可能继发于先前存在的疾病，例如骨髓增生异常综合征或慢性骨髓性白血病。AML发病人群主要是老年人多见，英国例确诊患者中73％为60岁及以上人群。通常，提高AML类癌症患者生存率的建议是，避免使用化疗/放疗或提前预防潜在的肿瘤形成。
4 AG-221的新型机制
IDH2是人体中的一种酶，又名异柠檬酸脱氢酶2，这种酶参与了三羧酸循环的一部分反应，将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸盐。然而，在IDH突变患者中，这种酶能将α-酮戊二酸盐转化为2-羟戊二酸（2HG），这种突变产物能够竞争性抑制DNA和组蛋白脱甲基酶活性靶点，这些突变导致的变化可能是肿瘤发生的驱动因子。虽然 IDH 突变已经在多种实体肿瘤和恶性血液病中发现并确证，但在过去其一直未被考虑为治疗肿瘤领域的药物治疗靶标。然而，目前在以IDH 突变为治疗靶标的AG-221药物第一阶段研究中，IDH2-突变的AML患者前期治疗总体响应率极为可观，为56%。此种药物还有一个重要的发现是其治疗后的药物反应耐受性很好，一些住院病人出院后基本可以恢复正常的生活。而且最常见的不良事件并不与治疗相关，而是与疾病相关的包括恶心、发烧、腹泻等。因此，AG-221有一个值得关注的治疗反应率和低概率的毒性事件发生率，其很有可能成为此类药物中第一个被美国FDA批准的药物。
5 结束语
针对特定基因型使用特定的药物治疗白血病，这种创新性的方法将有可能是未来治疗白血病的新方向。Ag-221针对特定基因型患者，延长患者的寿命，不仅提高了疗效，还减少了毒性，是治疗白血病的一条潜在新途径。对于需要化疗的白血病病人来说，Ag-221绝对是其治疗的梦想药剂，因为其避免了接受细胞毒类药物的化学疗法，且治愈率高，毒性低。因此，针对IDH2酶突变的靶向治疗极其有望成为治疗急性髓系白血病的新方法。
