2024年4月10日，在4月5日-4月10日举办的第115届美国癌症研究协会（AACR）年会期间，由阿斯利康和第一三共共同开发的优赫得®（通用名：德曲妥珠单抗T-Dxd,DS-8201）治疗经治的不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的II期DESTINY-Lung05临床试验数据（摘要号：CT248/7）首次公布。结果显示，经独立中央审查（ICR）评估，主要研究终点——客观缓解率（ORR）达到58.3%（95% CI：46.1- 69.8）；德曲妥珠单抗5.4mg/kg在中国HER2m转移性非小细胞肺癌患者中显示出有临床意义的、持久的疗效和可控的安全性。结果与DESTINY-Lung02和已知的安全性一致，支持其在中国人群中的应用。
肺癌是我国发病率和死亡率第一的恶性肿瘤[1]。虽然近几年来靶向和免疫治疗显著改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者无法从中获益。HER2是肿瘤治疗的经典靶点，非小细胞肺癌患者中HER2改变包括基因突变（2%-4%）、基因扩增（10%-20%）和蛋白过表达（6%-35%），HER2突变主要通过下一代测序（NGS）基因检测发现[2]。在亚洲患者中，中国患者的HER2突变发生率为4.3%[3]。既往HER2突变非小细胞肺癌被按照驱动基因阴性非小细胞肺癌的模式进行治疗，但是化疗或免疫治疗的免疫疗法的疗效并不理想[4]。所以对于这类患者亟需更优疗效的药物延长生存期并改善其预后。
德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的新型抗体偶联（ADC）药物，在DESTINY-Lung02 II期临床试验中，超过60%的患者为亚洲人群（5.4和6.4 mg/kg组分别有61.8%和60.0%的亚洲患者入组），结果显示亚洲人群与总人群具有一致获益趋势，该研究结果进一步夯实了德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC中的标准治疗地位[5]。基于DESTINY-Lung02的阳性结果，德曲妥珠单抗已先后获得美国和欧盟的批准上市，成为全球首 个用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌患者的靶向药物，并获得美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的一致推荐[6],[7],[8]。鉴于HER2突变在亚洲非小细胞肺癌患者中突变的发生率更高，评估德曲妥珠单抗在亚洲非小细胞肺癌人群中的治疗价值非常重要。
DESTINY-Lung05研究是一项在中国开展的开放性、单臂、多中心的DESTINY-Lung02桥接研究，共纳入72例HER2突变的经治非小细胞肺癌患者，旨在评估德曲妥珠单抗5.4mg/kg在至少接受一线药物治疗期间或治疗之后疾病进展、携带HER2 19/20号外显子突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。经ICR评估的主要研究终点客观缓解率（ORR）为58.3%（95% CI: 46.1,69.8）；疾病控制率（ DCR）为91.7%（95% CI:82.7,96.9）； 12个月的PFS率为55.1%（95% CI:41.4,66.8）。ICR评估的PFS未达到，经研究者评估的中位无进展生存期为10.8个月（95% CI: 7.2,NE）。研究结果证实了德曲妥珠单抗在中国HER2突变的晚期肺癌患者中具有显著的抗肿瘤活性，与总体人群、亚洲亚组人群的获益趋势一致，且安全性可控可管理。
DESTINY-Lung05研究的首席研究者、吉林省癌症中心主任、吉林省肺癌诊疗中心主任、国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员程颖教授表示："此次公布的DESTINY-Lung05研究数据证实了中国患者使用5.4mg/kg德曲妥珠单抗进行治疗，可实现更好的风险-获益平衡。这不仅开启了中国肺癌抗HER2治疗时代，而且对中国HER2突变转移性非小细胞肺癌患者的治疗极具指导意义，增强了我国临床医生对治疗这类患者的信心，期待该方案能够尽快应用于临床，改变当前肺癌的治疗格局，给更多患者带来希望。"
阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务肺癌事业部负责人张凌燕表示："非常高兴看到DESTINY-Lung05的研究结果为德曲妥珠单抗在中国患者中的应用提供了新的循证证据，这意味着中国HER2突变晚期肺癌患者能从这种治疗方案中获得显著生存获益，而这也更加坚定了我们通过持续不断的研发创新，在常见/少见驱动基因突变及驱动基因阴性、可手术非小细胞肺癌围术期治疗、三期不可切除非小细胞肺癌、局限期和广泛期小细胞肺癌等多个肺癌治疗领域实现突破的决心，以及使患者获得高质量长生存的雄心。期待德曲妥珠单抗这一创新治疗方案在中国早日获批，丰富我国HER2突变晚期肺癌患者的治疗选择。"
关于HER2突变非小细胞肺癌
肺癌是全球第二大常见肿瘤，2020年超过两百万患者确诊为这一疾病[9]。对于转移性非小细胞肺癌患者而言，疾病预后尤其差，只有约8%的患者在确诊后可以生存五年以上[10]。
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌。某些HER2基因改变（称为HER2突变）已在非鳞非小细胞肺癌患者中确定为独特的分子靶点，在此类肺癌中约占2-4%[11],[12]。
虽然HER2基因突变可以发生在一系列患者中，但更常见于年轻、女性和从未吸烟的非小细胞肺癌患者[13]。HER2基因突变与癌细胞生长和不良预后独立相关，且脑转移的发生率增加[14]。
尽管抗HER2治疗在乳腺癌和胃癌中的地位已经确立，但在美国加速批准德曲妥珠单抗用于不可切除或转移性HER2突变的NSCLC之前，还没有获批用于非小细胞肺癌的HER2靶向疗法[15]。下一代测序（NGS）已用于鉴定HER2（ERBB2）突变[16]。
关于DESTINY-Lung02
DESTINY-Lung02是一项全球随机II期试验，旨在评估德曲妥珠单抗治疗HER2m不可切除和/或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和疗效，这些患者在接受至少一种抗癌治疗方案（必须包含铂类化疗）期间或之后发生疾病复发或进展。患者按2:1随机接受德曲妥珠单抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。
该试验的主要研究终点是经BICR评估的确定的ORR。次要终点包括由研究者以及BICR评估的确认的疾病控制率DCR、DoR、PFS、OS和安全性。DESTINY-Lung02试验在亚洲、欧洲和北美在内的多地招募了152名患者。有关试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov（NCT05246514）。
关于DESTINY-Lung05
II期DESTINY-Lung05研究（NCT05246514）是一项在中国开展的开放性、单臂、多中心的DESTINY-Lung02桥接研究。该项研究由吉林省肿瘤医院作为牵头单位，共纳入72例HER2突变经治NSCLC患者。旨在评估德曲妥珠单抗5.4mg/kg在至少接受一线药物治疗期间或治疗之后疾病进展、携带HER2 19/20号外显子突变的转移性非鳞状NSCLC中国患者中的疗效和安全性。主要终点为ICR评估的ORR，次要终点为研究者评估的ORR，研究者和ICR评估的DCR、DoR、PFS、OS和安全性等。
关于德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的ADC。德曲妥珠单抗采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中领先的ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最 先进的项目。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。
基于DESTINY-Breast03试验的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在50多个国家被批准用于既往在转移阶段接受过（或一种或多种）抗HER2治疗方案，或在新辅助治疗期间或辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
基于DESTINY-Breast04试验的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗不可切除或转移性HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）乳腺癌的成人患者，这些患者在转移阶段中接受过一次全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内疾病复发。
基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）治疗HER2突变NCSLC的适应证已先后获得美国FDA、日本和欧盟的批准，成为首 个获批用于HER2突变非小细胞肺癌的药物，并且NCCN、ASCO、CSCO等国内外权威指南共识均推荐德曲妥珠单抗作为经治HER2突变晚期NSCLC患者的标准治疗。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。基于DESTINY-Gastric01和/或DESTINY-Gastric02试验的结果，德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）在30多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。
关于德曲妥珠单抗临床研发计划
评估德曲妥珠单抗单药在多种HER2靶向癌症中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行，联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。
参考文献
1. Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al.. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. doi: 10.1016/j.jncc.2022.02.002
2. Nützinger J, Bum Lee J, Li Low J, Ling Chia P, Talisa Wijaya S, Chul Cho B, Min Lim S, Soo RA. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer - The past, present, and future. Lung Cancer. 2023 Sep 28;186:107385.
3. Wen S, Dai L, Wang L, et al. Genomic Signature of Driver Genes Identified by Target Next-Generation Sequencing in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2019 Nov;24(11):e1070-e1081.
4. 斯锦棐,等. HER2基因突变晚期非小细胞肺癌治疗进展[J]. 肿瘤药学. 2023; 13(4): 395-406
5. Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Asian patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Subgroup analysis of DESTINY–Lung02 (DL-02). 2023 ESMO Asia 510MO.
6. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung.
7. NCCN Guideline non-small cell lung cancer V4.2022
8. CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
9. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed September 2022.
10. American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed September 2022.
11. Liu S, et al. Targeting HER2 Aberrations in Non–Small Cell Lung Cancer with Osimertinib. Clin Cancer Res. 2018;24(11):2594-2604.
12. Riudavets M, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5):100260.
13. Pillai RN, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;123:4099-105.
14. Offin M, et al. Frequency and Outcomes of Brain metastases in Patients With HER2-Mutant Lung Cancers. Cancer. 2019;125:4380-7.
15. Zhou J, et al. Clinical outcomes of patients with HER2-mutant advanced lung cancer: chemotherapies versus HER2-directed therapies. Ther Adv Med Oncol. 2020;12.
16. Hechtman J, et al. The Past, Present, and Future of HER2 (ERBB2) in Cancer: Approaches to Molecular Testing and an Evolving Role in Targeted Therapy. Cancer Cyto. 2019;127(7):428-431.
