2月29日是国际罕见病日，是由欧洲罕见病组织eurordis在2008年2月29日发起并组织的。之所以选择这个特殊的日子，就是彰显罕见病的特殊性，唤起人们对于罕见病群体和开发孤儿药的关注。在没有2月29日的年份中，罕见病日为2月28日。
罕见病的定义在不同的地区有不同的标准，但都是基于疾病的发生频率。欧盟将罕见病定义为患病率小于2000分之一的疾病。在美国，1983年《孤儿药法案》将影响美国人数少于20万的疾病视为罕见病。2021年，在中国罕见病/孤儿药定义第三次多学科专家研讨会上《中国罕见病定义研究报告2021》发布，将中国罕见病定义为“新生儿发病率低于1/10000，患病率低于1/10000，患病人数低于14万的疾病”。
罕见病的特点是诊断困难、潜在的严重性（通常可能危及生命）以及缺乏有效的治疗方法。例如，婴儿Tay–Sachs病（由HEXA基因中α亚基的双等位突变引起），它是一种罕见但严重的神经系统遗传疾病。这种疾病导致酶活性降低，从而影响神经细胞的功能，最终导致神经系统退化和许多严重的症状，患者的预期寿命为3-5年，目前尚无治疗方法。
据估计全球约有8000种已知罕见疾病影响着全球6%的人口，即1亿人左右。罕见病患者及其家人面临着巨大的身体、心理和社会挑战。从经济角度考虑，减少罕见（通常是遗传）疾病的负担仍然是一个重大挑战。例如在澳大利亚，患有单基因或染色体疾病的人占人口的0.5%，但占住院人数的1.9%和住院费用的1.5%。在美国，患有罕见疾病苯丙酮尿症的治疗费用，对受影响的家庭来说是一个相当沉重的负担。
2023年CDER批准的55款新药中，有超过半数为针对罕见病和超罕见病的孤儿药（30款），具体情况见表1。
除了表1中介绍的CDER批准的孤儿药之外，CDER在2023年也批准了多款针对罕见病的先进疗法，其中最引人瞩目的当属Sarepta的针对杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法Elevidys。下文整理了2024年罕见病疗法的最新突破，以供读者交流。
01
mRNA疗法针对罕见肝病
由伦敦大学学院（UCL）、伦敦国王学院和Moderna科学家领导组成的研究小组发现，mRNA可用于在小鼠模型中纠正一种罕见的遗传性肝病：精氨基琥珀酸尿症（argininosuccinic aciduria）。
精氨基琥珀酸尿症是一种遗传性代谢紊乱，会影响身体分解蛋白质的方式，可能导致血液中氨含量升高。受到这种疾病影响的患者，还存在谷胱甘肽调节失衡的情况。Moderna赞助的mRNA疗法已经在其它罕见遗传性代谢病，诸如丙酸血症和甲基丙二酸血症中进行临床研究。
mRNA疫苗在Covid-19流行期间发挥的中流砥柱作用帮助这种疗法登堂入室，它不仅对疫苗开发产生了革命性影响，同时也在罕见病疗法的开发中产生了重要的推动作用。同mRNA疫苗类似，治疗性的mRNA药物也需要借助脂质微滴的保护进行小鼠静脉注射，并靶向肝细胞，这是由于mRNA分子本身的高度不稳定性所决定的。对于小鼠来说，每次mRNA治疗的效果只能持续大约7天，因此在长达8周的时间内每周进行一次注射。但研究人员认为，在人体使用的情况下可以增加两次注射之间的间隔。
研究人员发现，所有出生时患有精氨基琥珀酸尿症且未经治疗的小鼠都会在出生后的前两周内死亡，而出生时接受mRNA治疗的小鼠则存活了三个月以上。他们认为mRNA疗法对于无法治愈的遗传性疾病，尤其是肝脏疾病具有巨大的治疗潜力。
02
晚期胰腺癌疗法BPM31510
2024年1月18日至20日在旧金山举行的ASCO胃肠癌年度研讨会上，BPGbio宣布了其主要候选药物BPM31510在晚期胰腺癌患者中进行的IIa期临床试验的新数据。BPGbio是一家专注于肿瘤学、神经学和罕见疾病的人工智能生物制药公司。
BPM31510是一种胰腺癌治疗药物，已获得FDA孤儿药资格认定。BPM31510被纳米脂质封装，靶向肿瘤微环境并以最小的毒性诱导癌细胞死亡。它通过调节高度侵袭性实体瘤中的线粒体氧化磷酸化来实现这一点，对BCL-2蛋白家族产生直接影响。
BPGbio计划继续研究BPM31510在胰腺癌中的IIb期研究，观察其与吉西他滨联合作为一线疗法的效果。此外，BPGbio也在进行一项IIb期试验（NCT04752813），研究BPM31510联合维生素K和标准放化疗治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者。
03
急性髓系白血病疗法PTX-252
Pleco Therapeutics治疗急性髓系白血病（AML）的先导化合物PTX-252获得了FDA授予的孤儿药资格。
AML是一种异源性血液恶性肿瘤，起源于骨髓中未成熟的白细胞。AML通常会迅速扩散到血液，然后扩散到身体的其他部位，包括淋巴结、脾 脏、中枢神经系统和睾丸。AML主要是一种成年疾病，新诊断的AML患者的中位年龄约为67岁。全球范围内AML的发病率估计为每年35万例。PTX-252是一种新型分子实体，可以提高癌细胞对化疗的敏感性。
04
骨髓纤维化疗法Omjjara
欧盟委员会2月8日授予了GSK的Omjjara（momelotinib）营销授权。Omjjara是一款每日一次的口服JAK1/JAK2和激活素A受体1型（ACVR1）抑制剂。它是欧盟首 个获得授权治疗原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化，或原发性血小板增多症后骨髓纤维化，以及患有Janus激酶（JAK）的中度至重度贫血成人患者的药物。
骨髓纤维化是一种罕见的血癌，会破坏人体正常的血细胞生成。欧盟每1万人中有1 人患有骨髓纤维化，大约40%的患者在诊断时患有中度至重度贫血。输血依赖的患者预后不良，生存期缩短。Omjjara的批准为患有中度至重度贫血的成人骨髓纤维化患者提供了治疗的灵活性。
Momelotinib具有独特的作用机制，对三个关键信号通路具有抑制能力：Janus激酶 （JAK）1、JAK2和I型激活素A受体（ACVR1）。JAK1和JAK2的抑制可能改善全身症状和脾肿大。此外，抑制ACVR1会导致循环铁调素水平降低，可能有助于贫血相关症状的缓解。Momelotinib在2023年9月已经获得了FDA的批准。
