近日，南京驯鹿生物医药有限公司的伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）正式获国家药品监督管理局附条件批准上市，用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。
伊基奥仑赛（曾用名:伊基仑赛）是驯鹿生物和信达生物合作研发的一款针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域。
2021年2月，伊基奥仑赛被CDE纳入突破性治疗品种，治疗R/R MM。2022年6月，伊基奥仑赛的上市申请获CDE受理，随后该申请又被CDE纳入优先审评，用于治疗既往接受三线或以上系统性治疗后的R/R MM患者。
伊基奥仑赛的上市申请是基于1/2期注册性临床研究FUMANBA-1的积极结果。据2023 ASCO年会上公布的最新数据，截至2022年9月9日，该研究共计纳入103例接受伊基奥仑赛注射液回输的受试者，回输剂量为1.0×106 CAR-T/kg，中位随访时间为13.8（0.4, 27.2）个月，既往治疗中位线数为4（3~23）线。
结果显示
疗效方面
在疗效可评估的101例受试者中，总体缓解率（ORR）为 96.0%（97/101）。其中91.1%（92/101）受试者达到非常好的部分缓解及以上（≥VGPR），严格意义的完全缓解/完全缓解率（sCR/CR）为74.3%（75/101）。中位达缓解时间为16 天，中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期(PFS)均未达到，12个月的PFS率为78.8%。95.0%（96/101）的受试者达到微小残留病灶（MRD）阴性，其中所有sCR/CR受试者均达到MRD阴性，82.4%的受试者持续维持MRD阴性超过12个月，MRD阴性的中位持续时间尚未达到。
而且，伊基奥仑赛注射液对既往接受过CAR-T治疗的MM受试者也展现出良好的疗效，12例既往接受过CAR-T治疗的MM受试者中，9例获得ORR，5例获得sCR，其中4例维持sCR超过18个月。
安全性方面
103例受试者中，93.2%（96/103）受试者发生细胞因子释放综合征（CRS），绝大多数为1~2级CRS，仅一例受试者发生3级及以上CRS。CRS发生的中位时间为回输后第6.0 天，CRS的中位持续时间为5.0 天。仅2.5%（2/79）受试者出现免疫效应细胞相关神经毒 性综合征（ICANS），其中1级和2级各1例，所有受试者的CRS和ICANS均得到缓解，最常见的药物相关不良事件是血液学毒 性。
基于上述研究数据，伊基奥仑赛注射液在国内获批，这将为国内R/R MM患者提供一种新选择。而且，伊基奥仑赛的获批在我国药物史上也具有重要意义，它是首 款在国内获批的BCMA靶向CAR-T疗法。
BCMA：MM药物研发热门靶点之一
BCMA，即B细胞成熟抗原，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，其受体表达于B淋巴细胞及浆细胞表面，是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白。生理条件下，BCMA主要在浆母细胞和终末分化浆细胞(PC)上表达。病理情况下，BCMA几乎在所有MM肿瘤细胞系（80%–100%）上表达，恶性PC表面的BCMA数量远高于常规 PC。
研究发现，BCMA与配体B细胞活化因子（BAFF）和诱导增殖的配体（APRIL）结合后，可激活NF-κB和JNK两个信号通路，这是维持骨髓瘤细胞生存、分化和成熟的必需生存信号。
BCMA是近年来研发非常火热的MM药物靶点之一。据2020年Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述，全球BCMA靶向细胞疗法管线已超60款，成为继CD19之后第二大受欢迎的MM明确靶标。
全球已获批的BCMA靶向药
据不完全统计，目前全球已批准5款BCMA靶向药（详见下表），包括1款抗体偶联药物（ADC）、3款CAR-T疗法和1款双抗。其中GSK的Blenrep是全球批准的首 款BCMA靶向药物，2020年8月获FDA加速批准。但由于先前公布的3期验证性试验DREAMM-3期的结果没有达到FDA加速批准法规的要求，2022年11月，GSK宣布启动撤销Blenrep美国上市许可的程序。
适应症上，上述BCMA靶向药均被批准用于R/R MM的后线治疗。市场表现上，Abecma 2021年、2022年销售额分别为1.64亿美元、3.88亿美元，Carvykti 2022年销售额为1.34亿美元。从销售额上看，BCMA靶向药的市场表现并不理想，而这很大一部分与其定价有关，据悉Abecma定价为42万美元，Carvykti定价为46.5万美元，强生Tecvayli定价为每月3.95万美元，临床9~10个月疗程总定价在35.5万~39.5万美元。
超20款进入临床：CAR-T、ADC、双/三抗
此外，目前全球还有多款在研BCMA靶向药，详见下表。辉瑞的Elranatamab、科济药业的泽沃基奥仑赛进展相对较快，已申报上市。
Elranatamab
Elranatamab (PF-06863135)是一种BCMA/CD3靶向双抗，曾被FDA和EMA授予治疗MM的孤儿药资格，2023年2月在欧美申报上市。
2022 ASH年会上公布的Elranatamab单药治疗R/R MM的关键2期临床试验MagnetisMM-3的10.4个月随访数据显示：接受Elranatamab治疗的患者实现了61%的ORR，84%的患者在9个月时维持缓解。9个月时的无进展生存期和总生存期分别为63%和70%。
泽沃基奥仑赛
泽沃基奥仑赛是国内第2款申报上市的BCMA CAR-T产品，2022年10月其用于治疗既往接受过至少一种免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂治疗失败的R/R MM成年患者的上市申请获CDE受理，且被纳入优先审评。
已公布的泽沃基奥仑治疗R/R MM的开放标签、单臂1/2期临床试验（LUMMICAR-1）数据显示：截至2021年7月8日，中位随访期13.6个月，患者的ORR达到100%，其中78.6%（11/14）的患者达到严格意义的完全缓解（sCR），且有64.3%（9/14）的患者实现超过12个月的CR/sCR，92.9%（13/14）的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上。85.7% (12/14）的患者达到12个月的PFS。此外，在不伴有髓外病变（EMD）的患者中观察到了更佳的治疗趋势，CR/sCR率为91.7% (11/12)，12个月的PFS率达到100%。
研发进度上，在研BCMA靶向药大多处于1期临床和2期临床，主要被开发用于治疗R/R MM。
NXC-201
Nexcella的NXC-201还被开发用于治疗复发或难治性轻链型(AL)淀粉样变性，已公布的1b/2期临床试验NEXICART-1 (NCT04720313)数据显示：在8名轻链 (AL) 淀粉样变性患者中，NXC-201的总反应率为 100% (8/8)，其中器官反应率为 71%（心脏、肾 脏、肝 脏），血液学反应率为 63%。
C-4-29
重庆精准生物的C-4-29细胞制剂除治疗MM，还被开发用于治疗CD70表达阳性的晚期肾细胞癌。值得一提的是，C-4-29细胞制剂是一款全新的双靶点CAR-T细胞注射液，作用靶点为CD70和BCMA。
从药物类型方面来看
在研BCMA靶向药大多为CAR-T疗法，其次是双抗、ADC、三抗。
不过BCMA靶向ADC的研发并不顺利。首 款获批上市的Blenrep除疗效不足，还存在严重的副作用——视力丧失，为此获批时带有“黑框警告”，2022年无奈撤市。阿斯利康的MEDI2228因视力伤害损害太大于2021年终止2期临床试验。
BCMA靶向双抗的作用靶点大多为BCMA/CD3。而且，药企已研发出多款双靶点CAR-T疗法，如重庆精准生物的C-4-29、原启生物的OriC-321。
值得一提的是，我国药企也积极布局BCMA靶向药市场。其中驯鹿医疗与信达生物合作研发的福可苏（伊基奥仑赛）已于近日获批，成为国内唯一获批的一款BCMA靶向CAR-T疗法。科济药业的泽沃基奥仑赛也已递交二线治疗R/R MM的上市申请。岸迈生物的BCMA/CD3靶向双抗EMB-06和康诺亚生物的BCMA/CD3靶向双抗CM 336均已进入2期临床。
MM是血液肿瘤领域中第二大常见恶性肿瘤，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），约占血液系统恶性肿瘤的10%。据统计，2016年全球MM患者达41万人，预计2024年将增加至53万人，2030年增加至66万人。
目前，MM仍无法治愈，其典型病程是对最初治疗有所反应，随后产生耐药性，当前R/R MM领域还存在很大未满足的市场需求。不过MM的治疗已发生了很大的变化，已从疗效有限的传统化疗逐渐进入靶向治疗时代和免疫治疗时代。而随着新药的获批上市，MM的市场规模也不断扩张。
据Fortune Business Insights的报告，2018年全球MM市场规模约为195亿美元，预计到2026年将达到310亿美元，年复合增长率将为6.0%。鉴于如此庞大的市场规模和临床需求，MM无疑是各大药企兵家必争之地。
BCMA作为MM药物研发的热门靶点之一，目前已取得不错进展，获批药物数量高达五款。此外，目前还有超20款BCMA靶向药进入临床试验阶段。期待未来BCMA靶点可以有更多药物获批上市，造福广大MM患者。
