日前，瓴路药业（上海）有限责任公司的「注射用Loncastuximab tesirine」被CDE拟纳入优先审评，用于治疗二线或多线系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者。
Loncastuximab tesirine（Lonca，商品名Zynlonta）是一款抗体偶联药物（ADC），由与CD19结合的人源化单克隆抗体与吡 咯苯二氮平（PBD）二聚体毒素偶联构成。一旦与表达CD19的细胞结合，Lonca就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。
2021年4月，Lonca被FDA加速批准，单药治疗经过二线或以上全身系统性治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者，成为FDA批准的首 款CD19靶向ADC。
据悉，在关键性注册临床试验LOTIS-2研究中，Lonca单药治疗既往接受过≥2次治疗的R/R DLBCL 的客观缓解率（ORR）为48.3%，完全缓解率（CR）为24.1%。
此外，Lonca联合利妥昔单抗（即Lonca+R方案）针对DLBCL二线及以后且不符合移植条件的患者的确证性3期临床试验LOTIS-5正在进行中。已公布的临床试验数据显示：截止2022年2月28日，随访时间中位数为5.83个月，Lonca+R疗法的ORR为75%，CR为40%。值得一提的是，LOTIS-5试验是全球首 个在R/R DLBCL二线治疗中利用ADC替代化疗方案的3期注册性临床试验。
Lonca由ADC Therapeutics开发的。2020年，瓴路药业与ADC Therapeutics成立合资公司瓴路爱迪思（Overland ADCT BioPharma），负责在大中华区和新加坡开发和商业化包括Lonca在内的四款ADC。
2023年4月，瓴路爱迪思宣布评价Lonca单药治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中国患者的2期注册临床试验OL-ADCT-402-001达到主要研究目的。基于该研究结果，公司向NMPA递交上市申请。
关于复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占全部非霍奇金淋巴瘤的25%～50%。DLBCL患者通常表现为进行性淋巴结肿大和/或淋巴结外病变，大多数患者就诊时已为III期或IV期，60%左右的早期患者可通过R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）免疫化疗方案治愈。但仍有大约30-40%患者最终进展为复发或难治性DLBCL（R/R DLBCL）。
已获批的R/R DLBCL新疗法
近年来，全球监管机构批准了多款R/R DLBCL新疗法，详见下表。这些新疗法涉及抗体偶联药物（ADC）、CAR-T疗法、双抗、单抗和化药，作用靶点包括CD19、CD79b、CD20、CD3和XPO1。
Yescarta、Polivy和Zynlonta属于ADC，但作用靶点不同。其中Yescarta于2017年10月被FDA批准用于治疗既往接受二线或多线系统治疗的R/R LBCL成人患者，包括DLBCL、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL。Polivy于2019年6月被FDA加速批准联合苯达莫司汀和Rituxan（利妥昔单抗）用于治疗既往已接受至少2种疗法的R/R DLBCL患者，2023年4月被FDA扩大批准用于联合R-CHP方案治疗未经治疗的DLBCL患者。Zynlonta于2021年4月被FDA加速批准单药用于治疗经过二线或以上全身系统性治疗的R/R DLBCL成人患者。
Kymriah、Breyanzi和瑞基奥仑赛属于CAR-T疗法，均作用于CD19靶点。其中Kymriah于2018年5月被FDA批准用于治疗接受2种或多种系统疗法后的R/R LBCL成人患者。Breyanzi于2021年2月被FDA批准用于治疗至少接受过2种其他全身疗法后无应答或者复发的大B细胞淋巴瘤成人（LBCL）患者，2022年6月被FDA扩大批准作为二线疗法，用于治疗成人LBCL，包括未指定的DLBCL（包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤。瑞基奥仑赛于2021年9月被NMPA批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的R/R LBCL，包括DLBCL非特指型、滤泡淋巴瘤转化的DLBCL、3b级滤泡淋巴瘤、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（双打击/三打击淋巴瘤）。
Epkinly和Columvi均属于CD3/CD20靶向双抗，其中Epkinly是FDA批准的首 款治疗DLBCL的双特异性抗体疗法，2023年5月被FDA加速批准用于治疗R/R DLBCL，包括由惰性淋巴瘤发展而成的DLBCL以及高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），这些患者已经接受过两种或多种系统治疗。Columvi于2023年3月获加拿大卫生部授权，有条件用于R/R DLBCL、起源于滤泡性淋巴瘤（trFL）的DLBCL或原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者的治疗，患者需已接受过二线或以上的全身治疗，不适合接受或不能接受CAR-T细胞治疗或既往接受过CAR-T细胞治疗。值得一提的是，Columvi是加拿大和全球首 个获批的固定治疗时间、现货型CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体。
Minjuvi/Monjuvi是一种新型人源化Fc结构域优化的溶细胞性CD19靶向性免疫增强单克隆抗体，2020年7月被FDA加速批准，联合来那度胺用于治疗不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的R/R DLBCL成人患者，包括源于低级别淋巴瘤的DLBCL。值得一提的是，Monjuvi是第一个获FDA批准用于一线治疗期间或治疗后病情进展的R/R DLBCL成人患者的二线疗法。
Xpovio是一种全球首 创、口服、选择性核输出蛋白抑制剂，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1发挥作用，促使肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，从而重新启动和放大其肿瘤抑制的功能，导致癌细胞的凋亡，同时很大程度上让正常细胞免受损伤。2020年6月，该药被FDA批准用于治疗接受过至少2种系统疗法的R/R DLBCL成人患者，包括滤泡性淋巴瘤（FL）引起的DLCBL。
在研R/R DLBCL药物
此外，目前全球还有多款新药被开发用于治疗R/R DLBCL，如再生元的Odronextamab、强生的JNJ-67856633、嘉葆药银的JDB175、信达生物的IBI110、倍特药业的BT-1053、默沙东的MK-2140、百利药业的GNC-038。
Odronextamab
Odronextamab是一种铰链稳定、基于人IgG4的CD20×CD3双特异性抗体（Ab），可结合B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，从而触发T细胞介导的恶性B细胞毒性。在ELM-1研究（Ph1，NCT02290951）中，Odronextamab在既往接受≥2线治疗（LOT）的DLBCL患者中表现出令人鼓舞的活性。接受剂量≥80mg Odronextamab治疗的DLBCL患者的ORR为53%，CR率为53%。12个月时持续缓解率为88%。
JNJ-67856633
JNJ-67856633是强生开发的一款MALT1抑制剂，MALT-1是一种参与T细胞和B细胞淋巴细胞活化的蛋白质。目前，强生正在开展多项JNJ-67856633单药或与其它药物联合治疗的临床研究，针对的适应症包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等。
JDB175
JDB175是一个具有高选择性的第二代BTK口服抑制剂，BTK是B细胞受体通路中的关键蛋白分子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。临床前试验表明：与同类药物相比，JDB175具有良好的BTK选择抑制性，且安全性与耐受性表现良好，在DLBCL中具有很好的抗癌活性。
MK-2140
MK-2140是一款ROR1靶向ADC，最早由VelosBio主导开发，2020年VelosBio被默沙东以27.5亿美元收购后，并入默沙东研发管线。评估MK-2140（2.5mg/kg）单药治疗R/R DLBCL患者有效性和安全性的开放标签、单臂2期临床试验WaveLINE-004的早期结果显示：经MK-2140治疗后，患者的ORR为30%（6/20），包括2例CR和4例PR。
GNC-038
GNC-038是百利药业基于GNC平台开发的四特异性结构的“靶向免疫”抗体，具有靶向CD19、CD3、PD-L1和4-1BB四个抗原的结构域，可激活T细胞的第一信号和第二信号，通过抗CD19、PD-L1结构域靶向并杀伤肿瘤细胞。
随着新疗法的兴起，复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的治疗迎来更多新选择。整体来看，目前已获批的新疗法作用靶点相对集中，主要是CD19、CD3/CD20，药物类型比较多样，涉及ADC、CAR-T疗法和双抗。此外，目前全球还有多款在研R/R DLBCL疗法，这些在研疗法作用靶点新颖，涉及MALT1、ROR1等，而且在研新疗法还涉及新的药物类型，如四特异性抗体。期待未来R/R DLBCL领域早日批准更多新药，给患者提供更多的治疗选择。
