继2022年12月赛诺菲将SHP2抑制剂RMC-4630的权益退还给Revolution Medicines后，今年7月艾伯维也将SHP2抑制剂的权益退还给加科思。两大跨国药企先后退还SHP2抑制剂的权益，SHP2抑制剂还有未来吗？
关于SHP2
信号蛋白中酪氨酸的磷酸化状态在许多正常细胞过程的信号级联反应的起始、过程和终止中发挥决定性作用。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同维持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导，调节细胞的生长、分化和代谢。酪氨酸磷酸化的失调被证实与多种疾病有关，如癌症、炎症和糖尿病等。
SHP2，全称含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。SHP2由PTPN11基因编码，其N端由两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个具有催化活性的PTP结构域组成，C端包含两个p-Tyr位点（Y542和Y580）和一个富含脯氨酸的基序。
SHP2受生长 因子、细胞因子和整合素受体的调控，参与细胞存活、增殖和迁移等细胞过程。失活状态下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长 因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使SHP2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对SHP2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。
SHP2参与调节生物体内多种信号通路，其结合位点存在于受体酪氨酸激酶（RTK）和骨架衔接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，因此这种“分子开关”确保SHP2仅在适当的细胞区域被激活。在生长 因子和细胞因子信号传导中，SHP2作用于RAS的上游，并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。此外，SHP2的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接头蛋白GRB2和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），参与调节T细胞的活性。而且，研究发现SHP2的表达上调或者突变会导致各种实体瘤的发生，如白血病、乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤等。
突破不可成药魔咒，多款进入临床试验阶段
SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标，但由于PTP催化域的序列高度保守，再加上该催化位点呈现正电荷环境，筛选出的正构抑制剂通常缺乏选择性且透膜性差，SHP2一度被认为是一个不可成药靶点。直到2016年诺华首次报道变构抑制剂的开发进展，筛选出苗头化合物SHP836和先导化合物SHP099，SHP2抑制剂的开发终于迎来新突破。变构抑制剂SHP836通过与两个SHP2结构域和PTP结构域的交界处的隧道状变构口袋（Tunnel口袋）结合，使SHP2稳定在自抑制的闭合构象，从而使其催化活性受到抑制。
目前，全球药企已研发出多款在研SHP2抑制剂，详见下表。研发进度上，SHP2抑制剂大多处于2期临床和1期临床，适应症主要是非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤。
BBP-398
BBP-398是BridgeBio与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现部门合作时发现的一款SHP2变构小分子抑制剂，曾被FDA授予快速通道指定，联合LUMAKRAS (sotorasib) 用于先前治疗过的KRAS G12C突变的转移性NSCLC成人患者。2021年AACR上公布的临床前数据显示，BBP-398对其他磷酸酶、激酶、GPCRs、转运蛋白和hERG具有高选择性。
围绕BBP-398，BridgeBio先后达成两项合作：
• 2020年8月，BridgeBio与联拓生物就BBP-398在中国大陆、中国香港、澳门、中国台湾、韩国、新加坡和泰国等地开发和商业化达成了战略合作.
• 2022年5月，BridgeBio又与BMS达成独家许可协议，以开发和商业化BBP-398。据协议，BridgeBio将获得9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及中低档的分级特许权使用费。
TNO-155
诺华的TNO-155是首 款进入临床阶段的SHP2抑制剂。2021 ASCO上公布的TNO155治疗成年晚期实体瘤的1期临床试验初步结果显示：截至2021年2月8日，在入组的125名患者中，ORR为0%，而且其中94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。
不过，诺华并没有放弃TNO155，开发其联合Nazartinib(EGFR抑制剂）、Adagrasib (KRAS G12C抑制剂)、Spartalizumab(PD-1单抗)、Ribociclib (CDK4/6抑制剂)、Dabrafenib (BRAF抑制剂)或LTT462(ERK抑制剂)等治疗肿瘤。
RMC-4630
RMC-4630是Revolution开发的口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。2022年8月世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据显示：在接受RMC-4630联合Sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，4例 (100%) 得到疾病控制。
2018年7月，Revolution与赛诺菲就RMC-4630达成独家授权许可协议。不过可能由于RMC-4630联合考比替尼治疗NSCLC的1b/2期研究、以及联合KRAS G12C抑制剂sotorasib的1b期临床结果不理想，2022年12月赛诺菲与Revolution分道扬镳。
ERAS-601
ERAS-601是一种潜在的同类最 佳的口服选择性SHP2抑制剂，从NiKang引进。2022年Erasca宣布了其ERK1/2抑制剂ERAS-007和ERAS-601在BRAF驱动和RAS/MAPK改变的实体肿瘤中积极的初步1/1b期临床试验数据：23%（6/26）RAS/MAPK改变的非结直肠癌（CRC）实体肿瘤患者和44%（4/9）BRAF驱动的非CRC实体肿瘤患者对单药ERAS-007或ERAS-601有反应（包括已确认和未确认的PR）。而且，这两种药物具有良好的安全性和耐受性，且与治疗相关的不良事件基本不重叠，支持药物联用的开发。
此外，2022年7月，Erasca与礼来达成临床试验合作和供应协议，评估ERAS-601和西妥昔单抗的组合疗法。
PF-07284892
宇宙第一大药厂辉瑞也拥有一款SHP2抑制剂，即PF-07284892。目前，该药正在晚期实体瘤患者中开展首次人体1期临床研究。该研究的目的是确定其最大耐受剂量，同时研究其作为单一药物以及与ALK抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、抗EGFR抗体等药物联合疗法的药代动力学、安全性和初步临床活性。
2023 ASCO上公布的1期临床研究结果显示：PF-07284892能联合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驱动基因的多种药物，有效缩小难治肿瘤。2023年2月，PF-07284892在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。
RLY-1971
RLY-1971是一款口服、小分子、选择性SHP2抑制剂。2020年12月，Relay Therapeutics与罗氏就该药的开发和商业化签订全球许可和合作协议。
加科思、圣和药业等国内药企积极布局SHP2靶点
我国药企也积极布局SHP2抑制剂，其中加科思拥有两款SHP2抑制剂，即JAB-3312和JAB-3068，目前这两款药物均已进入2期临床。JAB-3068是第一代SHP2抑制剂，JAB-3312是第二代SHP2抑制剂，分子活性为第一代的10倍，具有以下三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显着优于RMC-4550；更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量(每日仅1-8毫克)；IC50仅1.5nM，显著低于同类产品。
2020年5月，加科思与艾伯维签署合作协议，共同开发SHP2抑制剂，具体包括JAB-3068和JAB-3312。而加科思将收到最多8.1亿美元的里程碑付款，其中包括4500万美元的首付款。虽然现在两家企业分手，不过加科思对SHP2抑制剂继续研发有着明确的计划，将重点推进SHP2抑制剂与KRAS G12C、KRAS multi等确定性项目的联合用药，同时也会寻找联用伙伴推进与ALK、ROS1等项目的联合用药试验。而且，加科思将在2023年下半年的国际学术会议上公布SHP2抑制剂与KRAS的联用数据。
此外，圣和药业、诺诚健华、奕拓医药、勤浩医药和贝达药业等企业在SHP2抑制剂领域也有布局，不过其在研药物多处于1期临床。
除了上述进入临床试验阶段的SHP2抑制剂，还有多款SHP2抑制剂处于临床前试验阶段。而且，除了小分子化药，我国药企还研发出了SHP2靶向PROTAC降解剂，如同济医院的SP4、上海药物研究所的ZB-S-29、海创药业的HC-X035。
作为PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白，SHP2靶点历经近三十年的发展取得了很大的进展，从不可成药到多款在研药物进入临床试验阶段。不过在研SHP2抑制剂的临床试验数据并不亮眼，尤其是单药治疗数据。从当前研究来看，与KRAS G12C抑制剂、ERK抑制剂、BRAF抑制剂等药物联用或是SHP2抑制剂研发的新出路。
除了自主研发，药企还积极从外部企业引进SHP2抑制剂。不过跨国药企赛诺菲、艾伯维先后退还引进的SHP2抑制剂，将在一定程度上打击企业对SHP2靶点的信心。新药研发本身就是一个高风险项目，企业若不抱有第一个吃螃蟹的决心，越挫越勇，很多潜力靶点将不会迎来新生。期待未来SHP2靶点可以早日走出低谷，再次迎来重大进展。
