【新闻事件】：今天诺和诺德宣布其GLP激动剂索玛鲁肽在一个NASH二期临床达到一级终点。这个试验招募320位1-3级NASH患者，分别使用0.1、0.2、0.4毫克一日一次皮下注射索玛鲁肽和安慰剂。72周数据显示四组纤维化未恶化但NASH缓解率分别为40%、36%、59%、和17%，三个剂量用药组与安慰剂组区分均达到统计显著、达到试验一级终点。但一个关键二级终点、即至少改善一级纤维化但无NASH恶化比例区分未能达到统计显著，但据称纤维化进展区分达到剂量相关统计显著。只有5%患者因副作用退组，高剂量组90人只有2人退组。诺和诺德将开始这个药物的NASH三期临床。
【药源解析】：NASH是现在一个主要尚无任何药物的大型常见病，所以也是制药业重点投入的研发方向。因为纤维化也可以降低脂肪肝，所以这两个终点改善要求另一个无恶化。现在Intercept的FXR激动剂奥贝胆酸已经在注册三期临床成功、显著改善纤维化，有望成为第一个上市NASH药物。但这个药物有严重瘙痒副作用、疗效也一般，所以更可能是个过渡性药物或组合疗法的一个组分。除了这个药物甲状腺beta受体激动剂最具潜力， resmetirom和VK2809在二期临床改善NASH疗效都与今天索玛鲁肽这个试验结果类似。另外Genfit的PPAR激动剂 elafibranor的三期临床即将揭晓，但因其二期临床的平庸表现三期成功可能性较低。最近因为瑞德西韦而名声大噪的吉利德是在NASH投入最大的药厂，但目前尚无成功晚期临床。
索玛鲁肽是一个GLP激动剂，已经有一个一周一次皮下注射（商品名Ozempic）制剂和一个一日一次口服制剂(商品名Rybelsus)用于糖尿病。这个产品也有减肥的晚期临床在进行中，因为同机理的利拉鲁肽已经批准用于减肥而且索玛鲁肽二期临床数据很好，所以索玛鲁肽增加减肥适应症没有悬念。GLP激动剂也是除了SGLT2抑制剂之外唯一能够降低心血管事件的降糖药，但机制可能不同、而且都可能与降糖无关。除了独霸天下的减肥疗效、GLP1抑制剂降糖能力也比SGLT、DPP4抑制剂稍胜一筹，但SGLT2可以改善心衰和CKD、所以也是一个非常重要的机理。如果索玛鲁肽标签能扩展到NASH，那将成为制药史上少见的神药级产品。
GLP1是个胃肠分泌促进胰岛素分泌的激素，即所谓的Incretin（胃肠分泌胰岛素的缩写）。第一个GLP激动剂Byetta早在2005年就上市了，后面这些GLP激动剂都应该算是me-too药物。但GLP1的机理非常复杂、很多功能和潜力早期并未意识到。Byetta要一天注射两次、对于糖尿病患者来说显然不太理想。一周一次、或者口服是个明显的改进方向，现在已有多个长期GLP1激动剂在上市、有的已经因为竞争太激烈而撤市。但GLP1激动剂的故事比改进使用方便性要复杂的多。一个突发事件是2008年后FDA要求减肥和糖尿病药物需要证明心血管安全性，结果意外发现这类药物能降低心血管事件。当时有个口服竞争机理即DPP4抑制剂看上去更符合糖尿病的治疗，虽然DPP4也成为一类非常成功的降糖药，但在几个超大型临床试验中只显示可以安全降糖、并无降低心血管事件功能。而另一个incretin GIP则基本一事无成。
以前认为减肥药必须口服也是个误解，即使对于减肥这样药物疗效也是第一位的、而GLP激动剂是唯一能比较安全降低10%以上体重的药物。今天发现的NASH疗法就更不在当年开发这个项目时的考虑之内，那是还没几个人知道NASH这个词。虽然多数NASH药物都是代谢病药物半路出家而来，但能显著改善NASH的机理也是寥若晨星、并不是减肥药都能改善脂肪肝。GLP1激动剂的高价值也激励了相关技术的成长，Rybelsus是第一个口服多肽药物。Me-too药物经常被认为是个低回报投入，但对于某些机理来说搞清楚其最有价值应用通常需要长于专利期的研究，对于SGLT和GLP来说降糖这个首选适应症并非这些机理的真正价值所在。在某些情况下后上市的药物反而可能有一些优势，如当年最后上市的ACE1抑制剂Altace独自进入心肌保护。新药研发速度当然很关键，但很多时候更像马拉松、最后的赢家比赛开始时并不引人注目。
