由于种种原因，PD-1药物用于治疗多发性骨髓瘤的研究步伐被提前了。小规模I期单臂单药试验完成后，一些大规模的III期随机试验随即展开。我们需要更多的非临床数据，和更大规模的II期随机对照试验，来研究不同的联合用药种类和用药剂量和时间，以获得更多的关于这些免疫活性药物联合应用的有效性和安全性信息。
2017年11月，美国食品和药物管理局(FDA)要求对商品化的程序性细胞死亡受体1(PD-1)抑制剂帕姆单抗和沙利度胺类免疫调节剂说明书内容进行更改。这些更改包括在帕姆单抗联合免疫调节剂(来那度胺或普马来胺)和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者中进行的两次随机试验所获得的信息，即该种联合用药模式可能导致死亡率的增加。2017年8月和9月，FDA叫停了近30项联合应用免疫治疗药方面的临床试验，并发布了安全警告。
自2014年第一支PD-1抑制剂被批准应用于临床以来，这一领域的发展非常迅速，大约有50种PD-1/PD-L1抑制剂正在研制中，1500多项临床试验聚焦于这类药物在各种癌症中的治疗潜力。由于应用该类药物后，一些癌症的治疗应答率和整体生存率显著提高，这类药物与其他治疗方法相结合产生的治疗效果研究一直是热门领域。
由于多发性骨髓瘤浆细胞PD-L1表达增高，因此研究PD-1药物在多发性骨髓瘤中的应用似乎是合情合理的。一项早期的非随机试验评估了单独应用nivolumab(一种PD-1抑制剂)在复发性或难治性血液病患者中的治疗作用。虽然弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的有效率分别为36%和40%，但只有1例(4%)多发性骨髓瘤患者对治疗有反应，该患者同时接受了放射治疗。尽管试验表明单一应用PD-1药物对多发性骨髓瘤治疗作用有限，但研究者仍试图进一步进行实验，他们将PD-1药物与常用的治疗多发性骨髓瘤的药物联合应用，以期获得更好的疗效。
图表
Keynote-183和keynote-185是III期随机对照试验，前者对普马来胺与地塞米松单独应用或者联合帕姆单抗对既往至少接受过两种治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的疗效进行了评价，后者对来那度胺与地塞米松单独应用或联合帕姆单抗治疗无法进行自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤患者的疗效进行了评估。这两项试验的中期分析显示，联合应用帕姆单抗组的患者，其总体生存率会受到不利影响，keynote-183死亡危险比率为1.61，keynote-185为2.06(见图表)。客观应答率和进展时间没有差异(见表1)。由于对整体生存的影响，FDA于2017年7月3日叫停了这两项临床试验。
表1
表2
虽然有3位患者的死亡与免疫相关，但并没有统一的死亡原因或特别的不良事件模式来解释观察到的对整体生存的影响(见表2)。同样，两项试验都没有显示出病情进展时间上的差异，这似乎说明联合应用帕姆单抗并不会加速癌症的进展。
这些试验反映出了诸多问题。以往的研究尚缺乏帕姆单抗治疗多发性骨髓瘤的随机对照试验，并且试验设计不允许单一应用帕姆单抗。单臂多药联合试验既无法评估PD-1类药物在联合用药治疗中的效果，也无法对总体生存率进行有说服力的解释。因此，对生存率的影响是单单由帕姆单抗所致还是联合用药所致尚无定论。由于这两项试验都选择了同种药物帕姆单抗，用药剂量和用药时间相同，因此，其他PD-1/PD-L1制剂是否也会对总体生存产生影响尚不清楚。
由于上述涉及帕姆单抗的试验被报道，一项名为CheckMate 602的随机试验的招募已经中止。该试验比较PD-1抑制剂nivolumab联合免疫调节剂普马来胺-地塞米松和只应用普马来胺-地塞米松在治疗复发或难治性骨髓瘤中的效果。该比较基于无进展生存期的无效分析(见表1)。这个试验还包括了一个前瞻探索性小组：nivolumab联合elotuzumab单抗+普马来胺-地塞米松治疗组。
与普马来胺-地塞米松对照组相比，接受nivolumab治疗的两个试验组患者死亡率增高。研究药物最后一次使用后30天内死亡人数和总体死亡人数两个指标，nivolumab组均高于对照组。与对照组比较，Nivolumab联合普马来胺-地塞米松组死亡率为1.19(95%可信区间，0.64~2.20)。接受Nivolumab治疗的两个试验组严重不良反应发生率均高于对照组。该研究中，研究人员同样也找不到任何与死亡率增加相关的一致性原因或者具有特征性的药物副作用，该结果是否仅尤pd-1药物所致，还是由联合用药后的药物相互作用所致，依然是未知数。
地塞米松是多发性骨髓瘤标准治疗方案中不可缺少的药物，因此KEYNOTE和CheckMate两项试验都将地塞米松纳入了治疗方案。但由于糖皮质激素具有免疫活性，它可能对这些试验结果有影响。由PD-1和PD-L1抑制剂引起免疫相关的不良反应，通常可以应用糖皮质激素治疗。在联合用药中，糖皮质激素可能已经减轻了由于Pd-1抑制剂和免疫调节药物联合效应引起的一些毒性反应，或者从另一个角度讲，糖皮质激素可能会降低联合用药的疗效。在这些试验中，3、4种具有免疫活性的药物被联合应用，尚缺乏足够的临床前期及早期临床研究信息，以帮助研究人员确定是否采取联合用药以及怎样将这些药物进行组合。
这种组合的毒性在多发性骨髓瘤研究对象中可能更为明显。多发性骨髓瘤患者一般为老年人，常伴有多种疾病。不符合移植条件的患者(如KEYNOTE-185中的患者)身体状况会更加虚弱，年龄更大，有更多的基础病，因此不良反应风险更大。
多发性骨髓瘤与免疫缺陷有关，浆细胞受损，骨髓微环境出现高度的免疫抑制。尽管PD-1抑制剂阻断了使肿瘤逃避免疫监视的某些通路，但是或许是骨髓瘤中的免疫细胞已太过疲劳或已经丧失活力，或者还可能涉及其他通路，仅仅PD-1的抑制作用是不够的。
FDA在2017年秋季采取的调控行动涉及大约30项临床试验和多种药物，包括所有的商品化的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和免疫调节剂。在将PD-1或PD-L1药物与免疫调节药联合应用的试验中，或在多发性骨髓瘤的PD-1或PD-L1抑制剂单一治疗试验中，必须对知情同意文件进行修改，纳入KEYNOTE试验得出的生存率信息。正在进行的PD-1或PD-L1骨髓瘤试验被部分搁置，研究人员必须重新征得患者的知情同意，并对试验进行相应修改：更加细致的评估难治性患者的纳入条件，并且需要设立对照组，以进行更准确的安全性评估。研究者在研究过程中还必须提供最新的安全情况监测报告。PD-1或PD-L1抑制剂在郁积型多发性骨髓瘤中的试验已被完全叫停，等待这类药物在晚期进展型骨髓瘤中的研究结果。
虽然在诸多肿瘤学研究中，单独应用PD-1和PD-L1药物的疗效认证都是基于单臂试验的持久反应率，但如果没有对照组，很难对联合用药的有效性和安全性进行定量评估。总体生存率只有在随机对照试验中才能准确地评估。单臂试验研究，如KEYNOTE或CheckMate的试验设计那样，将免疫调节剂、PD-1抑制剂和地塞米松联合应用，并不能完全反映关键的安全性指标。这些意想不到的发现强调了在涉及整体生存率的随机试验中评估新的免疫肿瘤学药物联合应用的重要性。Dimopoulos等人的一项最新的II期随机对照试验结果表明，在传统的免疫调节剂（普马来胺）+地塞米松治疗模式中加入PD-1/PD-L1药物，对无进展存活期有积极作用，并且观察到总体存活率有提高的趋势。
由于种种原因，PD-1药物用于治疗多发性骨髓瘤的研究步伐被提前了。小规模I期单臂单药试验完成后，一些大规模的III期随机试验随即展开。我们需要更多的非临床数据，和更大规模的II期随机对照试验，来研究不同的联合用药种类和用药剂量和时间，以获得更多的关于这些免疫活性药物联合应用的有效性和安全性信息。此外，在临床资料有限的情况下，应考虑对无进展生存率和总体生存率的早期预见性评估。
自20世纪60年代以来，使用细胞毒 药物的联合治疗模式开发一直在肿瘤学领域中进行，并且在血液病和实体肿瘤的一些疾病类型中已经建立了有效的多药治疗方案。这些方案通常是某种药物联合已知的对该疾病具有治疗作用的药物组合而成。多发性骨髓瘤的治疗研究为我们提出了警示：联合免疫治疗可能不会遵循细胞毒 药物的模式。在复杂的免疫肿瘤微环境中，药物是如何相互作用的，还需要深入研究。
虽然目前的试验结果重复验证了其不利影响，但是PD-1在治疗多发性骨髓瘤中的作用仍远无定论。相关PD-1药物的开发人员应该充分认识到其深入研究的价值和必要性。PD-1在多发性骨髓瘤治疗中的进一步研究应首先确保选择合适的入组患者，同时严密监测联合用药的安全性，药物对死亡率的影响应当在用药早期即被关注。
参考文献：
1.Nicole J. Gormley, M.D., and Richard Pazdur, M.D.Immunotherapy Combinations in Multiple Myeloma - Known Unknowns. N Engl J Med. 2018 Nov 8;379(19):1791-1795
2.Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al.Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma.N Engl J Med. 2018 Nov 8;379(19):1811-1822.
