题记
血小板，止血，血栓，抗栓......这几乎是本专业or非本专业人士，对于血小板最基本最常规的认识。诚然，止血功能，可以说是血小板最重要的生理功能之一，但倘若对血小板的认识仅仅停留在止血这一个方向上，多少有些理解不够深入。那么，它还有哪些功能值得去研究，它还“藏着”哪些重要的信息值得去探索，这对于心血管方向、肿瘤方向的科研工作者都蛮重要的。如今天要聊的“血小板衍生生长因子-受体-抑制剂”，就是血小板“深藏不漏”的重要“技能”之一。Ps：如前所述，血小板，是笔者从事研究的方向之一，针对血小板这一话题，笔者将在业余时间进行总结，并形成一个系列，如血小板相关的其他疾病，血小板相关的因子、靶点，等等。
PDGF靶点功能介绍
血小板衍生生长因子(PDGF)，是1974年发现的一种刺激组织细胞增长的肽类调节因子，由细胞(例如内皮细胞、巨噬细胞和上皮细胞)分泌，生理状态下存在于血小板α颗粒内，当血液凝固时由崩解的血小板激活释放出来，有刺激特定细胞趋化与生长的生物活性。PDGF家族共有4种PDGF基因，分别是PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD，这些基因分别位于人类7、22、4和11号染色体上及老鼠5、15、3和9号染色体上，PDGF家族共有5种生物活性的蛋白，除了4种同源二聚体(PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-CC和PDGF-DD)外，还有一种异源二聚体PDGF-AB。
PDGF须与细胞膜上相应受体PDGFR结合才能发挥其生物学效应，研究发现，PDGF通过磷酸化激活PDGFR，启动PDGF/PDGFR信号通路来发挥其相应的生物学作用，该信号通路也被证实与一系列疾病的发生发展有关。而PDGFR，是由细胞外N端与PDGF特异识别的结构域、单链顺序跨膜的中间疏水结构域和细胞内C端具有酪氨酸蛋白激酶活性的肽段结构域组成，PDGFR由α及β两种亚单位构成，这两个结构相关的酪氨酸激酶受体与PDGF 4条单链有不同的结合亲和力。一般来说，PDGF-α受体结合PDGF-A、B和C；β受体结合PDGF-B和D。
近年来研究表明，肿瘤的生长是血管生成依赖性的，肿瘤细胞能产生多种促血管生成因子，在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中发挥重要作用。PDGF是血管生成的重要因子之一，在多种肿瘤中，PDGF的表达与肿瘤的血管生成密切相关，肿瘤细胞通过释放PDGF促血管生成，并且PDGF也能上调血管内皮生长因子(VEGF)的表达，VEGF也是重要的促血管生成因子，能间接介导血管生成。体内外实验研究表明，在卵巢癌、肾癌、肺癌、脑肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中，都检测到PDGF的过度表达。此外，PDGF信号通路的激活能增加肿瘤基质的组织间液体压(IFP)，IFP增高普遍存在于实体瘤组织中，严重阻碍抗肿瘤药物有效地运输到肿瘤细胞，减少肿瘤组织对药物的摄取。
图1 PDGF/PDGFR信号传导及生理功能
PDGFR抑制剂开发情况
通过药渡数据查询，当前PDGFR抑制剂的研发较为火热，相关化学药53个，生物药7个；其中，已批准上市15个，NDA状态2个，I~III期临床候选药物均＞10个；治疗领域涉及肿瘤、感染性疾病、呼吸系统疾病、内分泌和代谢疾病、血液系统疾病、泌尿生殖系统疾病，等等，见图2。
图2 药渡数据查询PDGFR受体抑制剂开发情况
已上市的PDGFR受体抑制剂
如上所述，目前已获批上市的PDGFR受体抑制剂共15个，其中，2012~2017年共7个，足见其火热程度；这15个获批药物大部分均来源于大型制药公司，适应症集中于肿瘤，见表1。
15个已上市的PDGFR受体抑制剂简介
Midostaurin (2017)
Midostaurin，由诺华制药研发，是多种受体酪氨酸激酶抑制剂，与化疗联用治疗成年患者新诊断为FLT3阳性突变(FLT3+)的急性骨髓性白血病(AML)；此外，该药还获批用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等。2017年4月28日获美国FDA批准上市，2017年9月18日获欧洲EMA批准上市。
Olaratumab (2016)
Olaratumab，由礼来(Lilly)研发，是一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，能结合血小板直接生长因子受体α(PDGFR-α)，并阻断PDGF-AA和-BB配体诱发的受体激活和PDGFR-α下游信号；该药批准用于软组织肉瘤(STS)成年患者的治疗，这些患者应适用蒽环霉素方案，且不适用于放疗和手术型治疗。2016年10月19日获得美国FDA批准，2016年11月9日获得欧洲EMA批准上市。
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