2024年3月12日，当地时间3月8日，在西班牙举办的第25届欧洲妇科肿瘤学大会（ESGO 2024）上，齐鲁制药以口头报告形式公布了艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（iparomlimab and tuvonralimab，QL1706）在一线标准治疗失败的复发/转移宫颈癌患者中的II期临床试验（DUBHE-C-206）研究结果。报告人为中山大学肿瘤防治中心的刘继红教授。
研究背景和设计
宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是最常见的癌症相关死亡原因之一。对于一线标准治疗失败的患者，现有治疗手段的效果都不甚满意。帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）、中位总体生存期（OS）分别为12.2%、2.1个月和9.4个月。其中PD-L1阴性人群的ORR为0%[1]。西米普利单抗的ORR、中位PFS、中位OS分别为16.4%、2.8个月和12.0个月[2]。因此，对于一线治疗失败的宫颈癌患者而言，目前还亟需安全有效的临床治疗手段。艾帕洛利托沃瑞利单抗由齐鲁制药自主研发，能够靶向并抑制两种免疫检查点通路（抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1），且安全性良好，在前期研究中展现出了对宫颈癌患者的初步疗效。DUBHE-C-206研究的主要目的是探索QL1706在经治复发/转移宫颈癌患者中的疗效和安全性。
本研究为多中心单臂开放标签II期临床试验，纳入一线含铂化疗±贝伐珠单抗失败且未接受过免疫治疗的复发/转移宫颈癌患者。受试者接受艾帕洛利托沃瑞利单抗5.0 mg/kg Q3W注射治疗。主要终点是独立评价委员会（IRC）评价的ORR，次要终点是研究者评价的ORR、IRC和研究者评价的缓解持续时间（DoR）、IRC和研究者评价的疾病控制率（DCR）、PFS以及6个月和12个月PFS率、OS以及12个月OS率、安全性、药代动力学和免疫原性。
研究结果
截至2023年4月28日，共计纳入148例受试者，中位年龄为53.0岁。其中包括鳞癌患者132例（89.2%）。109（73.6%）例受试者的ECOG PS评分为1。105例（70.9%）受试者CPS≥1，43例（29.1%）受试者CPS<1。其中39.9%的患者曾有贝伐珠单抗治疗史，37.2%的患者既往接受过≥2线治疗。中位随访时间为11.0个月。
疗效方面，IRC评价的ORR为33.8%（95% CI: 26.2%-42.0%），DCR为64.9%（95% CI: 56.6%-72.5%），中位PFS达到5.4个月（95% CI: 3.9-6.9），6个月和12个月PFS率分别为45.0%和16.1%，中位OS尚未达到，6个月和12个月OS率分别为83.9%和65.4%。亚组分析中，CPS≥1和CPS<1受试者的ORR分别为37.1%和25.6%；接受过贝伐珠单抗治疗和未接受过贝伐珠单抗的受试者ORR分别为28.8%和37.1%。
安全性方面，共计104例（70.3%）受试者发生了治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是甲状腺功能减退症（20.9%）和甲状腺功能亢进症（18.9%）。其中36例（24.3%）发生了≥3级TRAE，最常见的是贫血（4.1%）、GGT升高（2.7%）、脂肪酶升高（2.7%）。3例受试者（2.0%）因为TRAE停止治疗。无导致死亡的TRAE发生。共65例（43.9%）受试者发生免疫相关不良事件（irAEs），其中21例（14.2%）发生≥3级irAE。
综上，艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）在一线标准治疗失败的复发/转移宫颈癌患者中表现出良好的疗效和安全性，无论PD-L1表达情况如何，患者均可从中获益。艾帕洛利托沃瑞利单抗有望成为宫颈癌患者的后线治疗更加有效且安全的选择。目前，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗±贝伐珠单抗作为一线治疗的III期研究正在进行中。
中山大学肿瘤防治中心刘继红教授表示，"DUBHE-C-206的研究结果为双免疗法用于复发或转移性晚期宫颈癌的后线治疗提供了新的循证医学证据，也证实了艾帕洛利托沃瑞利单抗是晚期宫颈癌患者一种新的治疗选择。研究结果表明了艾帕洛利托沃瑞利单抗在晚期宫颈癌全人群中的疗效优势，同时也显示出明显的安全性优势。这些表明艾帕洛利托沃瑞利单抗能够显著提高患者的生活质量，为患者带来更好的临床获益。目前，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗作为复发或转移性晚期宫颈癌一线治疗的3期研究正在全力推进中，我们也非常期待这项III期研究的结果。"
浙江省肿瘤医院楼寒梅教授表示，"对于一线治疗失败的晚期宫颈癌患者，目前治疗手段仍然有限，并且疗效未能令人满意，还存在巨大的未满足的临床需求。DUBHE-C-206研究的疗效及安全性数据令人鼓舞。与既往已报道过的PD-1联合CTLA-4的双免联合治疗相比，艾帕洛利托沃瑞利单抗毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势，进一步支持双免疗法用于治疗复发或转移性晚期宫颈癌。因此，DUBHE-C-206的研究数据具有重要的临床应用价值及意义。"
齐鲁制药临床研发中心常务副总经理、肿瘤CMO康晓燕表示，"艾帕洛利托沃瑞利单抗是全球第一个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，针对这一创新药产品已经有多项临床研究的数据发布。此次临床研究成果入选ESGO会议口头报告，再次体现了国际学术界对这一创新药产品临床应用前景的关注和认可。目前，艾帕洛利托沃瑞利单抗的多项III期临床研究正在开展，涵盖多个疾病领域，我们将继续推进艾帕洛利托沃瑞利单抗临床研发的步伐，让这一创新药产品早日惠及更多患者。"
参考文献：
1. J Clin Oncol. 2019;37(17):1470-1478.
2. N Engl J Med. 2022;386(6):544-555.
