信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、自免、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布：由信达生物自主研发的抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）单克隆抗体（托莱西单抗，研发代号：IBI306）在中国非家族性高胆固醇血症患者中的III期临床研究（研究代号：CREDIT-1）的结果被2022年美国心脏协会年会（AHA 2022）接受为大会摘要并以壁报的形式（编号：VP173）发表。
心血管疾病是当前中国首要死亡原因，而高胆固醇血症是导致心血管疾病最重要的危险因素之一。中国成人血脂异常防治指南推荐使用他汀类药物治疗作为血脂控制的基石，但因为多种原因，大部分高胆固醇血症患者，尤其是具有高危和极高危心血管危险因素的患者在他汀类药物的治疗下依然无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的目标值，往往需要启动与非他汀类药物的联合治疗。近年来，PCSK9抑制剂已表现出显著的降脂疗效，为这些患者提供了新的治疗选择。托莱西单抗是信达自主开发的创新型生物药，也是国内率先开展长期、大规模、随机双盲三期临床研究的PCSK-9单克隆抗体。
此次发表的研究结果基于一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04289285），旨在评估托莱西单抗在中国非家族性高胆固醇血症受试者中的疗效和安全性。接受稳定降脂治疗至少4周的非家族性高胆固醇血症患者按2:2:1:1随机分组，在为期48周的双盲治疗期内分别接受托莱西单抗 450 mg Q4W, 托莱西单抗 600 mg Q6W, 安慰剂450 mg Q4W以及安慰剂600 mg Q6W的治疗。研究的主要终点为第48周时LDL-C水平相对于基线的百分比变化。
研究共纳入618例患者（基线LDL-C水平：2.85 mmol/L）,614例受试者接受至少一次给药。研究结果表明，第48周时，与安慰剂相比，托莱西单抗 450 mg Q4W和600 mg Q6W均能有效降低LDL-C水平。
● 第48周时，与安慰剂组相比，托莱西单抗450 mg Q4W组的 LDL-C水平较基线百分比变化的组间差异为−65.0%（P<0.0001），托莱西单抗 600 mg Q6W组的LDL-C水平较基线百分比变化的组间差异为−57.3%（P<0.0001）。
● 托莱西单抗450 mg Q4W组中，87.8%的受试者的LDL-C水平降低50%以上；91.7%的受试者的LDL-C <1.8 mmol/L；83.4%的受试者的LDL-C <1.4 mmol/L。
● 托莱西单抗600 mg Q4W组中，71.8%的受试者的LDL-C水平降低50%以上；82.1%的受试者的LDL-C <1.8 mmol/L；68.7%的受试者的LDL-C <1.4 mmol/L。
同时，与安慰剂相比，托莱西单抗的两个给药方案还能显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a（Lp(a)）。研究期间，托莱西单抗总体安全性特征与已上市同类产品接近。
以上研究结果表明，托莱西单抗 450 mg Q4W和600 mg Q6W皮下给药均可显著且持久地降低LDL-C水平，且展现出了良好的安全性。2022年6月，托莱西单抗注射液的新药上市许可申请（NDA) 获国家药品监督管理局（NMPA）受理，治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常 ，有望成为国产首 个获批上市的PCSK-9单克隆抗体药。
CREDIT-1研究的主要研究者，北京大学附属第一人民医院霍勇教授表示："CREDIT-1是验证PCSK9抑制剂在中国非家族性高胆固醇血症患者中的疗效和安全性的大型临床试验，很高兴在今年AHA大会上展示这一令人欣喜的临床研究结果。此次研究发现，在长给药间隔下（4周或者6周），托莱西单抗均能显著降低LDL-C水平，对其他血脂指标也有明显的改善作用，整体数据表明中国非家族性高胆固醇血症患者接受托莱西单抗的治疗获益明显，安全性良好。我对托莱西单抗的临床应用非常有信心，并期待它在明年获批上市，为中国高胆固醇血症患者带来疗效显著、安全可靠并且更加友好可及的治疗方案。"
信达生物制药集团临床副总裁钱镭博士表示："CREDIT-1研究中，托莱西单抗在中国非家族性高胆固醇血症患者中展现了显著的疗效和良好的安全性。托莱西单抗是中国本土自主创新的PCSK9抑制剂的先行者，CREDIT-1研究作为本土第一个在国际学术舞台亮相的PCSK9抑制剂注册临床研究，展现了我国研究者的卓越的科研水平和信达公司扎实的研发能力。托莱西单抗新药上市申请已被CDE正式受理，我们预期中国的第一个本土PCSK9创新药物将于明年早些时候获批上市，服务于心血管疾病和高脂血症的广大病患。"
关于高胆固醇血症
近年来中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。人群血清胆固醇水平的升高将导致2010~2030年期间我国心血管病事件约增加920万。
当前，在中国高血脂的治疗情况不容乐观。根据2020年中国心血管健康与疾病报告，现阶段我国成年人血脂异常知晓率、治疗率和控制率总体仍处于较低水平。抗PCSK-9单克隆抗体能有效降低LDL-C水平，有望为中国高胆固醇血症患者提供更优的治疗选择。
关于IBI306（PCSK-9抑制剂）
IBI306是信达生物自主研发的创新生物药，IgG2单克隆抗体，能特异性结合PCSK-9分子，通过减少PCSK-9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。
截至目前，托莱西单抗的三项注册临床研究CREDIT-2、CREDIT-1和CREDIT-4均已完成。I/II期临床研究成果刊登于国际知名的心脏病学杂志JACC子刊JACC Asia。CREDIT-2的临床研究结果被2022年美国心脏病学会年会（ACC 2022）接收并以大会壁报形式发表。CREDIT-1的临床研究结果也被2022年美国心脏协会科学年会（AHA 2022）接收并以大会壁报形式发表。
关于IBI306的三项关键注册性临床研究
CREDIT-1研究是一项评估中国非家族性高胆固醇血症（高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04289285）。主要临床终点为治疗48周LDL-C较基线下降百分率。研究结果于2022年AHA年会以壁报形式公布。
CREDIT-2研究是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04179669）。主要疗效终点为治疗12周LDL-C较基线下降百分率。部分研究结果已于2022年ACC年会以壁报形式公布。
CREDIT-4研究是一项评估中国高胆固醇血症（包含非家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04709536）。主要临床终点为治疗12周LDL-C较基线下降百分率。
